1. Cloroquina e Hidroxicloroquina

Ambas son bases débiles que podrían afectar la endocitosis y exocitosis viral al inhibir la acidificación endosómica y la glicosilación de los receptores del huésped, afectando además las etapas tardías de replicación viral al alterar la actividad proteolítica del genoma viral¹⁷. Los primeros estudios mostraron que la hidroxicloroquina tenía un efecto más potente que la cloroquina para inhibir el SARS-CoV-2 ‘in vitro’¹⁷, además de un posible un efecto anti-inflamatorio que reduciría la secreción de citoquinas pro-inflamatorias por parte de los macrófagos¹⁸, hecho que pudo beneficiar a los pacientes con SDRA.

Estudios posteriores evidenciaron que la hidroxicloroquina podría reducir la carga viral del SARS-CoV-2 en la nasofaringe de pacientes con COVID-19 a partir del tercer día de tratamiento, efecto que eventualmente se potenciaría al asociar azitromicina los siguientes 4 días; completando 5 días de terapia¹⁹. En similares condiciones, este mismo esquema mostraría resultados semejantes con dosis menores de hidroxicloroquina²⁰. No obstante, las limitaciones metodológicas de ambas investigaciones llevaron a que no se lograra adoptar estos esquemas como manejo estándar, sumado a la preocupación existente ante la toxicidad que pudiese asociar el uso de esta terapia combinada²¹. Incluso, un estudio de cohorte retrospectivo con 1.438 pacientes hospitalizados con COVID-19, donde se comparó el uso de hidroxicloroquina, azitromicina o ambos, versus ninguno de estos tratamientos; no mostró asociación significativa entre su uso y la mortalidad hospitalaria²². Otro estudio, con 96.032 pacientes con COVID-19, donde se compararon 14.888 pacientes que recibieron tratamiento (cloroquina sola, cloroquina con macrólido, hidroxicloroquina sola e hidroxicloroquina con macrólido) versus 81.144 pacientes como grupo control; no se pudo confirmar beneficio en disminuir la mortalidad hospitalaria con el uso de hidroxicloroquina o de cloroquina (tanto en su uso en solitario como asociada a macrólido), reportando afectación en la supervivencia hospitalaria de estos pacientes al desarrollar arritmias ventriculares secundarias al uso de estos fármacos²³.

2. Lopinavir-Ritonavir (Kaletra)

Lopinavir es un inhibidor de la proteasa del VIH (virus de la inmunodeficiencia humana)-1, que tiene actividad inhibitoria ‘in vitro’ contra el SARS-CoV y MERS-CoV. Al asociarse a Ritonavir puede aumentar su vida media plasmática mediante la inhibición del citocromo P450²⁴. Si bien, no existen datos ‘in vitro’ de los efectos en SARS-CoV-2²¹, un estudio comparó la actividad antiviral de estos fármacos frente a este agente²⁵ y no asoció ningún beneficio tanto en casos graves²⁴ como en casos leves a moderados²⁶, sin diferencias significativas en el aclaramiento viral o las tasas de mortalidad a los 28 días; no obstante, la mediana de inicio de esta terapia fue de 13 días. Si bien, en los grupos en que se inició tratamiento de forma precoz (antes de 12 días) se pudo advertir una mejoría clínica y una menor mortalidad, esta no alcanzó diferencias significativas. Otro estudio, con 127 pacientes hospitalizados por COVID-19 leve a moderado, comparó el tiempo de negativización de la rRT-PCR (reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real con transcriptasa inversa) ante el uso combinado de Lopinavir/Ritonavir asociado a Ribavirina e Interferón pib, versus el uso de Lopinavir/Ritonavir como grupo control. Esta negativización se logró en promedio durante 7 días (con un rango entre 5 a 11 días) con el uso de esta triterapia versus un promedio de 12 días en el grupo control (con un rango de 8 a 15 días)²⁷.

El estudio RECOVERY (del acrónimo de Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY), comparó una gama de opciones farmacológicas como terapia para el COVID-19, cuyos resultados preliminares pudieron concluir la ausencia de beneficio clínico del uso de hidroxicloroquina y de Lopinavir/Ritonavir^28–30. Respecto a hidroxicloroquina, esta no logró reducir la mortalidad a 28 días (principal criterio a evaluar), pero sí se asoció a un mayor período de hospitalización y un mayor riesgo de progresar a ventilación mecánica invasiva (VMI) (ambos como criterios secundarios a evaluar)²⁸. Por otro lado, en el grupo de Lopinavir/Ritonavir, 4% de estos pacientes requirieron de VMI y 70% requirió de oxigenoterapia, versus 26% que no precisó de asistencia ventilatoria. Si bien, no se observaron diferencias significativas en cuanto a mortalidad a los 28 días, esta terapia no evitó la necesidad de VMI, ni influyó en el tiempo de hospitalización, confirmando de este modo la ausencia de beneficio²⁹.

3. Remdesivir

Ha mostrado eficacia en la inhibición de la replicación de una amplia gama de coronavirus, confirmando su actividad ‘in vitro’ en el SARS-CoV-2³⁰. Es un profármaco modificado análogo de nucleósido de adenina, que se incorpora a las cadenas de ARN virales nacientes y produce un término prematuro de su replicación. Sus usos podrían incluir tanto la profilaxis como el tratamiento para COVID-19³¹. Estudios en MERS-CoV han demostrado que la dosis de inhibición in vitro de Remdesivir es 100 veces más baja que la de Lopinavir-Ritonavir²⁵. Un estudio multi-céntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, con un total de 237 pacientes; de los cuales 158 pacientes fueron asignados a tratamiento con Remdesivir y 79 a placebo, mostró que el uso de Remdesivir no optimizó significativamente el tiempo de mejoría clínica, mortalidad o tiempo de eliminación del virus en pacientes con COVID-19 grave en comparación con placebo³²; sin embargo, este estudio no alcanzó el objetivo planteado debido a una disminución en el número de casos de pacientes con COVID-19, lo que redujo su impacto estadístico de 80% a 58%³². Otro estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico (con 68 centros inscritos: 47 en Estados Unidos y 21 en países de Europa y Asia) incluyó a 1.063 pacientes hospitalizados con COVID-19 severo y afectación pulmonar, con el objetivo de evaluar el tiempo de recuperación (definido por el alta hospitalaria o la hospitalización para control de infecciones). Los datos preliminares del análisis provisional (29.04.2020) mostraron que el grupo que recibió Remdesivir tuvo un tiempo de recuperación más rápido que los que recibieron placebo, pasando de una mediana de 15 días en el grupo control (con un rango de 13 a 19 días) a 11 días en el grupo que recibió el fármaco (con un rango de 9 a 12 días)³³.

4. Umifenovir (Arbidol) y Favipiravir

Umifenovir es un agente antiviral con actividad contra el complejo que forma la proteína S y la ECA-2, impidiendo su internalización en la célula pulmonar. Es un fármaco prometedor para el tratamiento del COVID-19, según resultados ‘in vitro’ en estudios efectuados contra SARS-CoV, no obstante, son resultados en espera de publicar a partir de ensayos clínicos en curso²¹.

Por otro lado, Favipiravir es un profármaco, cuyo agente activo inhibe la ARN polimerasa y detiene por tanto la replicación viral. Su conocimiento proviene de la experiencia con Influenza y Ébola, mostrando actividad contra otros virus de ARN²¹.

Un ensayo prospectivo, aleatorizado, controlado, abierto y multicéntrico, comparó el uso de umifenovir versus favipiravir durante 10 días en 240 pacientes con COVID-19. Este mostró que el grupo con Favipiravir condujo a latencias más cortas en relación al alivio de la fiebre y la tos, pero sin mejoría significativa en la tasa de recuperación clínica³⁴; en comparación al uso de umifenovir, dejando inconclusa la eficacia que estos fármacos pudiesen ofrecer.

5. Ivermectina

Es un agente antiparasitario de amplio espectro que ha demostrado actividad antiviral ‘in vitro’ en una gran variedad de virus (VIH-1, Dengue, H1N1, entre otros)³⁵. Actualmente, se está estudiando ‘in vitro’ la inhibición de la importación nuclear de las proteínas virales del SARS-CoV-2, con resultados que demuestran cierta acción antiviral con una dosis única capaz de controlar la replicación durante 24 a 48 h. Esto, sumado a la posibilidad de limitar la carga viral si se administra de forma temprana en las fases de infección³⁵, lo hacen un medicamento prometedor en fase de estudio ‘in vitro’. Pese a esto, las concentraciones antivirales para inhibir al SARS-CoV-2 sólo podrían alcanzarse a dosis superiores a la terapéutica (es decir, sobredosis masiva de este fármaco que no son posibles en humanos), haciendo poco recomendable su uso³⁶.

6. Interferones

El interferón beta (P-INF) es un agente antiviral e inmunomodulador que ha mostrado potencia contra el MERS-CoV³⁷, observándose cierta actividad sinérgica con Ribavirina y Lopinavir/ Ritonavir^25,27 en el manejo del SARS-CoV-2. De momento, su uso ha sido estudiado sólo en asociación a otros fármacos, por lo que no se conoce realmente su grado de efectividad en el manejo del COVID-19.⁷

7. Corticoides

Tienen un efecto inhibidor de la actividad fisiológica de las células T en relación al SLC, siendo utilizados con éxito en el manejo de este síndrome³⁸, con beneficios en el manejo del SDRA no infeccioso. En la etapa IIa de la infección por SARS-CoV-2, es probable que su uso no tenga beneficio alguno; sin embargo, se cree que pueden tener un rol activo en la etapa IIb, dado que la hipoxia hace necesario el uso de ventilación mecánica, ante el cual la terapia corticoidal podría emplearse con prudencia por períodos cortos para reducir la duración de la ventilación y la mortalidad general¹⁶. La experiencia obtenida del SARS-CoV y MERS-CoV concluyó que el uso inicial de pulsos con dosis elevadas de corticoides puede ser beneficioso, pese a que estos fármacos aumentan la viremia y retrasan el clearence viral³⁹. Otros investigadores han concluido que existe mayor probabilidad de beneficio tras su uso en infecciones bacterianas más que por infecciones virales⁴⁰; como en la neumonía por influenza en la que se ha detectado un aumento de la mortalidad tras su empleo³⁹. En contraste a esto, un estudio observacional retrospectivo, con 55 pacientes con COVID-19, donde estratificaron estos pacientes según gravedad (leve, moderado y severo) para aplicar distintos esquemas terapéuticos, mostró que en aquellos pacientes con COVID-19 grave, el uso temprano de corticoides (idealmente al ingreso o las primeras 72 h de hospitalización), a dosis bajas y a corto plazo no retrasó el clearance viral como se tenía descrito, influyendo además en la producción de anticuerpos de tipo IgG al compararlos con los pacientes no graves⁴¹. Esta discrepancia de resultados ha llevado a no establecer indicaciones definitivas sobre el uso de corticoides en pacientes con COVID-19. Así, su recomendación se mantiene a la espera de que los ensayos en marcha puedan responder sobre su utilidad en la respuesta inflamatoria instalada tras la primera fase de la infección¹¹.

En este sentido, tras la publicación de los resultados preliminares del estudio RECOVERY, la determinación uso de corticoides en COVID-19 ha podido definir un beneficio concreto en cuanto a reducir el riesgo de mortalidad⁴², basándose en la hipótesis de que los glucocorticoides pueden modular la lesión pulmonar mediada por SLC, permitiendo, por lo tanto, reducir la progresión a insuficiencia respiratoria y muerte. Para ello, se incluyó una muestra de 6.425 pacientes hospitalizados (tanto con sospecha para COVID-19 o con diagnóstico confirmado por laboratorio), utilizando como terapia 6 mg de dexametasona al día (de uso oral o intravenoso) por un período máximo de 10 días de tratamiento; con el objetivo de valorar la mortalidad a 28 días (como criterio principal), el tiempo requerido hasta el alta hospitalaria y la necesidad de uso de VMI (ambos como criterios secundarios). De los 6.425 pacientes analizados, 2.104 fueron incluidos en el grupo de tratamiento y 4.321 en el grupo control, de los cuales, un total de 482 pacientes (22,9%) del grupo de tratamiento y 1.110 pacientes (25,7%) del grupo control murieron a los 28 días de iniciada la aleatorización (con un cociente de tasas ajustado por edad, 0,83; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,75 a 0,93; p < 0,001). En el grupo de tratamiento, la incidencia de muerte fue menor que en el grupo control; entre los pacientes que recibieron VMI (29,3% frente al 41,4%; riesgo relativo, 0,64; IC 95 %, 0,51-0,81) y entre los que recibieron oxígeno sin VMI (23,3 versus 26,2%; riesgo relativo, 0,82; IC 95 %, 0,72-0,94). No fue posible demostrar una relación similar en aquellos que no recibían asistencia respiratoria al momento de la aleatorización (17,8% frente a 14,0%; riesgo relativo, 1,19; IC 95 %, 0,91-1,55). Por lo tanto, con estos resultados preliminares, es posible concluir que el uso de dexametasona se asocia a una menor mortalidad a los 28 días, logrando además una mediana de tiempo de hospitalización menor (12 versus 13 días), una probabilidad mayor de lograr el alta hospitalaria en un período de 28 días (riesgo relativo, 1,10; IC 95 %, 1,03-1,17) y una frecuencia menor de uso de VMI desde la aleatorización (riesgo relativo, 0,77; IC 95 %, 0,62 - 0,95), destacando además que, en pacientes que no requieren de oxigenoterapia, no debiese emplearse el uso de dexametasona dado que existe una tendencia a aumentar la mortalidad⁴².

8. Antagonistas de la IL-6 (Tocilizumab y Sarilumab) e IL-1 (Anakinra)

Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal conocido por su efecto inhibidor del receptor de interleucina 6 (IL-6), que podría tener efectividad en el SLC secundario a COVID-19 grave¹¹. Si bien, es un fármaco que permanece en investigación, hay estudios que reportan mejoría clínica en COVID-19 grave (SaO2 93% o PaO₂/FiO₂ < 300 mmHg) que poseen niveles elevados de IL-6¹¹. Entre estos, un estudio observacional de 21 pacientes mostró mejoría clínica en el 91% de ellos; la mayoría con una sola dosis de Tocilizumab⁴³. Sin embargo, la ausencia de un grupo comparativo ha limitado la interpretación de estos resultados. Un estudio piloto abierto multicéntrico, con una sola línea de estudio sobre el uso de Tocilizumab, con 63 pacientes hospitalizados por COVID-19 severo, observó una mejoría significativa en los niveles de ferritina, proteína C reactiva, dímero D y PaO2/FiO2, aumentando la supervivencia hospitalaria de estos pacientes a 89% y alcanzando un mejor pronóstico en aquellos donde su administración ocurrió los primeros 6 días tras el ingreso⁴⁴. Pese a esto, hacen falta ensayos controlados para confirmar un beneficio definitivo de este fármaco.

Sarilumab es otro antagonista de la IL-6 que está siendo estudiado bajo un ensayo multicéntrico, doble ciego, en fase 2 para pacientes con COVID-19 grave⁴⁵; que compara el uso de Sarilumab (bajo dosis de 200 mg y 400 mg) versus placebo. Resultados preliminares no han mostrado diferencias a dosis de 200 mg versus placebo, por lo que la continuidad del estudio en la fase 3 será sólo con dosis de 400 mg en pacientes graves⁴⁵.

Anakinra es un antagonista recombinante del receptor de IL-1, que bloquea la actividad de las citocinas proinflamatorias IL-1α e IL-1β⁴⁶ expresadas en el SLC. Un estudio de cohorte retrospectivo comparó el uso de anakinra en 36 pacientes, a dosis altas (5 mg por vía intravenosa, dos veces al día) y dosis bajas (100 mg por vía subcutánea, dos veces al día), versus un grupo control (siendo suspendida la rama de dosis bajas en los 7 pacientes que la utilizaron por ausencia de eficacia)⁴⁶. A los 21 días, el tratamiento con dosis altas de anakinra se asoció con reducciones de parámetros de laboratorio y mejora progresiva en la función respiratoria en 21 (72%) de los 29 pacientes restantes que estaban utilizando este fármaco, alcanzando una supervivencia del 90% en el grupo de dosis altas de anakinra versus un 56% en el grupo control⁴⁶. Nuevamente, se requieren ensayos controlados para confirmar un beneficio definitivo de este fármaco.

9. Plasma de convaleciente

Es un tipo de inmunoterapia basada en anticuerpos específicos del SARS-CoV-2, presentes en el plasma convaleciente de pacientes recuperados. Su mecanismo de acción se cree que tiene relación con la neutralización directa del virus (mediante anticuerpos neutralizantes), el control de un sistema inmunitario hiperactivo (mediante linfocitos Th1/Th17 y la activación de la cascada del complemento) y la inmunomodulación de los estados hipercoagulables⁴⁷. Este recurso se utilizó como última medida contra enfermedades infecciosas severas (SARS-CoV, MERS-CoV, Virus Ébola, Influenza A, H1N1), demostrando reducción de la estancia hospitalaria y mortalidad si se administra principalmente dentro de los primeros 7 a 10 días de la infección⁴⁸. A pesar de esto, en COVID-19 aún no se tiene claridad respecto si proporciona o no algún beneficio clínico⁴⁸. Una serie de casos no controlados de 5 pacientes críticos con COVID-19 con SDRA en VMI, mostró como hallazgos preliminares una mejora en el estadio clínico tras la administración de plasma convaleciente⁴⁹, agregando una disminución de la carga viral y la resolución del SDRA (en 4 de los 5 pacientes) a los 12 días de administrada la transfusión de plasma⁴⁹. Si bien, es imposible generar una conclusión sobre la efectividad de esta terapia, estas observaciones motivan la evaluación mediante ensayos clínicos.

10. Terapia Anticoagulante

Parte de la patogenia son los fenómenos protrombóticos que se desarrollan a causa del SLC generado por el SARS-CoV-2, cuyo impacto repercute en el compromiso cardiopulmonar de estos pacientes¹³. Un estudio, con 449 pacientes con COVID-19 grave comparó la mortalidad a los 28 días entre los usuarios de heparina (99 pacientes) y los no usuarios (350 pacientes), versus el riesgo de coagulopatía; estratificada por puntaje de coagulopatía inducida por sepsis (SIC) o el resultado del dímero D. Si bien, no se encontraron diferencias en cuanto a mortalidad a 28 días (30,3 versus 29,7%, p = 0,910), sí se encontró una mortalidad más baja en pacientes con puntaje SIC ≥ 4 (40,0 versus 64,2%, p = 0,029), pero no en aquellos con puntaje SIC < 4 (29,0 versus 22,6%, p = 0,419). Al analizar los valores de dímero D, con valores mayores a 3,0 μg/mL (6 veces el límite superior normal), sí se encontró una reducción aproximada del 20% en la mortalidad con tratamiento con heparina (32,8% versus 52,4%, p = 0,017). Si bien, estos resultados no mostraron significancia estadística, pareciera que el uso de heparina ofrece un mejor pronóstico en pacientes con COVID-19 grave, que cumplen con los criterios de SIC o con dímero D marcadamente elevado⁵⁰. Un segundo estudio, de tipo observacional, con 2.773 pacientes hospitalizados por COVID-19, evaluó el efecto de la dosis sistémica de tratamiento anticoagulante (incluida la forma oral, subcutánea o intravenosa) sobre la mortalidad hospitalaria en 786 de estos pacientes (que tenían una probabilidad mayor de requerir VMI en el contexto de un escenario clínico más grave)⁵¹, observando que la mayor duración del tratamiento anticoagulante, en pacientes hospitalizados en UCI y en ventilación mecánica, se asoció con una mejora en la supervivencia, con un disminución del riesgo de mortalidad⁵¹.

11. Otras terapias

La diana inmunológica se está abriendo campo a nuevas posibilidades terapéuticas; es así como estudios preliminares han nombrado al anticuerpo monoclonal humano contra un epítopo común que bloquea la infección por SARS-COV-2 como una de las innovaciones en desarrollo^{* * * * * 20}. Otros fármacos en estudio son los inhibidores del Complejo JAK (Baricitinib)⁵² y la Colchicina⁵³. Esta última, ejerce un efecto antiinflamatorio directo al inhibir la síntesis del TNF-α e IL-6, la migración de monocitos y la secreción de metaloproteinasas; por lo que se cree pueda haber efecto en el SLC.