Introducción
La hemosiderosis pulmonar idiopática (HPI) es una patología poco frecuente, se caracteriza por presentar hemorragia alveolar difusa (HAD), potencialmente fatal1–8. La mayoría de los casos se presenta en la edad pediátrica, durante la primera década de la vida, sin predilección de género1–3. Esta condición ocurre en ausencia de enfermedades sistémicas y de otras patologías asociadas a hemorragia pulmonar1–8.
La clásica tríada diagnóstica consiste en anemia, hemoptisis e infiltrados pulmonares, no siempre se presenta completa1–7. La hemoptisis puede ser masiva conduciendo a shock hipovolémico y anemia intensa, con eventual riesgo vital, en cambio, la pérdida crónica de sangre se puede presentar sin hemoptisis, si la hemorragia no es controlada, conducirá a anemia ferropriva resistente a la terapia con hierro, lo que puede producir latencia en el diagnóstico, además el paciente puede evolucionar a una enfermedad pulmonar intersticial, insuficiencia respiratoria crónica y finalmente fibrosis pulmonar.
La radiografía (Rx) de tórax puede mostrar en la fase aguda imágenes algodonosas, confundiéndose con neumonía, lo que también puede retrasar el diagnóstico8–10. La tomografía computada (TC) de tórax inicialmente puede evidenciar infiltrados algodonosos, además de vidrio esmerilado y posteriormente infiltrados intersticiales y micronódulos difusos9,10. El diagnóstico requiere la presencia de 30% de hemosiderófagos (HSF), la muestra debe ser obtenida de elección mediante lavado broncoalveolar (LBA), pero también de contenido gástrico o esputo inducido11–13. Esta enfermedad muestra recurrencias, lo que obliga a mantener un tratamiento continuo a largo plazo, con corticoides e inmunosupresores, esquema que ha mejorado el pronóstico y la calidad de vida, incluso se ha reportado recuperación completa14–20. La posibilidad de fallecer, aún con tratamiento, está presente. Se ha usado inmunoglobulina en dosis inmunomoduladoras2–4, sin evidentes beneficios.
El trasplante pulmonar no se recomienda, debido a que se ha reportado recurrencias en el órgano donante21.
Pacientes y Métodos
Estudio retrospectivo con protocolo de seguimiento de pacientes con HPI, diagnosticados en la Sección de Neumología Pediátrica, Hospital de Niños Dr. Exequiel González Cortés, Santiago de Chile, reclutados desde 1995 a 2019.
Para llegar al diagnóstico de HPI, se consideró la clínica, hemograma, Radiografía (Rx) y to- mografía computada (TC) de tórax y recuento de HSF en LBA. Con estos elementos se diagnosticó una hemorragia alveolar difusa (HAD). Posteriormente, durante el seguimiento, se efectuó el descarte de causas conocidas de HAD y de esta forma se concluyó el diagnóstico de HPI.
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Para el seguimiento se realizó lo siguiente:
Estudio básico: hemograma; Rx tórax, TC tórax; HSF en LBA; espirometrías (MED-GRAPHIC); pletismografía (MED-GRAPHIC).
Exámenes para descartar otras causas de HAD: electrocardiograma, ecocardiograma, examen de orina, creatininemia, complemento, factor reumatoide, anticuerpos antimembrana basal glomerular, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), anticuerpo antinuclear, anticuerpos anti-fosfolípidos, inmunoglobulina (Ig) G e IgE antiproteína de leche de vaca, anticuerpo antigliadina y antitransglutaminasa.
Pruebas para descartar otras causas de anemia y trastornos de la coagulación.
Exámenes para evaluar las RAM: bilirrubina, transaminasas, glicemia, calcemia y fosfemia. Evaluación oftalmológica. Rx huesos largos o densitometría.
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Tratamiento
Fase aguda: metilprednisolona bolos (10-15 mg/kg/dosis por 3 días, máximo 1 g/dosis) o prednisona (2 mg/kg/día por 5 días) o hidrocortisona (10 mg/kg/día por 5 días).
Fase de mantención: prednisona (1-2 mg/kg/ día), más azatioprina (3-5 mg/kg/día) o hidroxicloroquina (10 mg/kg/día) o micofenolato (600 mg/m2/12 h; dosis máxima: 2 g/día), más budesonida MDI (800 - 1.600 μg/día).
El presente artículo cuenta con la aprobación del Comité de Ética de nuestro hospital.
Resultados
De enero de 1995 a diciembre de 2019 fueron reclutados 13 pacientes, 7 hombres. El diagnóstico inicial fue neumonía (8/13), edema pulmonar agudo (2/13), anemia (4/13), lo que produjo latencia en el diagnóstico de HPI, que en promedio fue de 2,3 años. Presentaron hemoptisis (9/13).
En todos se obtuvo recuentos de HSF sobre 30% en el LBA, luego del cuarto día del sangrado. Seis pacientes provenían de una misma zona rural con intenso uso de pesticidas. En todos los pacientes se descartaron otras causas de HAD.
TC tórax: patrón normal (5/13), intersticial (5/13), vidrio esmerilado (2/13), fibrosis (1/13). Espirometría: normal (7/13), patrón restrictivo (4/13), obstructivo (1/13), en 1 no se logró realizar.
Durante la fase aguda al comienzo del seguimiento se prescribió a un paciente hidrocortisona, siendo refractario a la terapia, por lo que se cambió a metilprednisolona una dosis diaria durante 3 días consecutivos, la que se usó en otros 6 pacientes, todos dejaron de sangrar al segundo día de tratamiento. Cuando fue usada prednisona (6/13), también hubo buena respuesta, sin embargo, con mayor latencia.
Durante la fase de mantención se continuó con prednisona permanente más un inmunosupresor. Se usó azatioprina (12/13), hidroxicloroquina (1/13), dos pacientes mantuvieron el sangrado, por lo que se cambió la azathioprina por hidroxicloroquina, y en otro, por falta de respuesta a hidroxicloroquina y a azathioprina, se cambió por micofenolato, con buenos resultados. En todos los pacientes se agregó budesonida MDI (13/13).
Las RAM observadas fueron: síndrome de Cushing (10/13), osteoporosis (5/13), opacidades subcapsulares (3/13), diabetes por corticoides (1/13).
Seis pacientes presentaron recaídas serias, 2 necesitaron ventilación mecánica invasiva (VMI), 1 ventilación mecánica no invasiva (VMNI) y 1 ventilación mecánica de alta frecuencia (VAFO). Algunas recaídas estuvieron asociadas a interrupción del tratamiento.
2/13 fallecieron, debido a hemorragias intratables, un paciente por suspensión del tratamiento y otra enferma por una neumonía bacteriana grave.
Los 8 pacientes mejorados llevan 1 a 17 años de evolución, con un promedio de 8 años, sin recaídas. El rango de edad es de 17 a 33 años.
Tres pacientes presentaron cinco embarazos sin incidentes, los partos fueron resueltos vía cesárea, con hijos sanos, todas presentaron escasos sangrados durante el puerperio. Una niña se embarazó estando en tratamiento, otra presentó 3 embarazos sucesivos luego de haber suspendido 2 años la terapia y la tercera paciente luego de 4 años sin tratamiento. La Tabla 1 muestra los datos demográficos, clínicos, radiológicos, evolución, función pulmonar y tratamiento.
Sexo | Edad inicio (años) | Edad actual (años) | Edad mejoria (años) | TC tórax (patrón) | Espirometría/pletismografía | Tratamiento inicial | Tratamiento mantención | |
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LT | M | 2 | 23 | 18 | 1 | Obstructivo/atrapamiento aéreo | HC/MP | P+A |
RM | F | 13 | 25 | 15 | 0 | Normal/Normal | MP | P+A |
CR | F | 12 | 17 | 13 | 0 | Normal/Normal | MP | P+A |
FG | M | 2 | – | Fallecido | 2 | Restrictivo | MP | P+A |
BG | F | 3 | 12 | Tratamiento | 1 | Normal/Normal | MP | P+A |
RP | M | 15 | 17 | 16 | 3 | Normal/Normal | MP | P+A |
CB | F | 13 | 31 | 20 | 0 | Normal | P | P+A |
PH | F | 13 | 30 | 13 | 0 | Normal | P | P+A |
PS | M | 2 | 24 | 18 | 2 | Restrictivo | P | P+A / P+H |
RJ | M | 11 | 33 | 22 | 1 | Restrictivo | P | P+A |
CC | F | 6 | – | Fallecida | 3 | – | P | P+A |
FP | M | 8 | 11 | Tratamiento | 4 | Restrictivo | P | P+H/ P+A/P+M |
NC | M | 7 | 8 | Tratamiento | 0 | Normal | MP | P+A |
M: masculino; F: femenino; TC: Tomografía computada.
Patrones TC de tórax
0: normal
1: infiltrado micronodular
2: infiltrado retículo/nodular
3: vidrio esmerilado
4: fibrosis
Fármacos
Discusión
La HPI es una de las causas de HAD, sin capilaritis y de causa desconocida, es poco frecuente, presenta una incidencia de 0,24 (Suecia) y 1,23 (Japón) casos/millón niños/año22,23. La mayor prevalencia se observa durante la edad pediátrica, no presenta diferencia de género1–8.
Existen diferentes teorías patogénicas1–7.
Teoría Genética, no la observamos, incluso dos pacientes fueron producto de embarazo gemelar, sus hermanos no presentaron la enfermedad24.
Teoría Inmunológica, si bien no detectamos anticuerpos ni inmunocomplejos, todos los pacientes se beneficiaron con el uso de corticoides e inmunosupresores14–20.
Teoría Alérgica, la hipersensibilidad a la proteína de la leche de vaca y enfermedad celíaca, fueron descartadas en nuestros pacientes2–4.
Teoría Ambiental, la mitad de nuestros pacientes procedían de una misma zona rural con intensa actividad agrícola25,26, no encontramos diferencias significativas en relación a la evolución con el resto de los pacientes estudiados.
La HPI puede presentar la clásica tríada: hemoptisis, anemia e infiltrados pulmonares1–8, la que no siempre se encuentra completa. La hemoptisis puede ser masiva, produciendo, shock hipovolémico, anemia severa e insuficiencia respiratoria aguda, conduciendo eventualmente a un desenlace fatal, que en nuestra serie ocurrió en 2 casos. La hemoptisis no se presentó en 4 de nuestros pacientes. Sin embargo, el sangrado crónico persistió, manifestándose como una anemia de difícil manejo, incluso dos pacientes estuvieron en control en hematología presentando múltiples crisis de anemia (hemoglobina: 6 g/dL), llegando, en uno de ellos, hasta la postración, requiriendo múltiples transfusiones, en ambos se produjo retraso en el diagnóstico.
Durante la fase aguda los infiltrados pulmonares se presentan como imágenes algodonosas y vidrio esmerilado8–10, confundiéndose con neumonía y edema pulmonar agudo (Figuras 1A, 1B, 2A, 2B y 2C), lo que también produjo latencia en el diagnóstico. Durante la fase crónica se observan infiltrados intersticiales reticulares y micro-nodulares (Figuras 1A, 1B y 1C). Si los sangrados persisten pueden conducir a una enfermedad pulmonar intersticial y posteriormente a fibrosis pulmonar e insuficiencia respiratoria crónica, lo que ocurrió en uno de nuestros pacientes27.
El recuento de HSF obtenidos de preferencia en LBA, resulta fundamental para el diagnóstico; en un modelo murino los HSF aparecieron al 3er día del sangrado, el mayor porcentaje se observó entre 6 y 10 días. En otro reporte, el hallazgo de 35% de HSF tuvo una sensibilidad de 100% y especificidad de 96%11,12. Todos los pacientes de este estudio presentaron HSF mayor de 30%, obtenidos mediante LBA, cuando la muestra se consiguió a partir del cuarto día de sangrado. En dos pacientes cuyos LBA fueron realizados precozmente, los recuentos resultaron inicialmente negativos.
Se ha reportado capilaritis en la biopsia pulmonar en ausencia de vasculitis sistémica, esto nos hace replantear la indicación de biopsia4, a la que sólo recurrimos en un caso, la que fue diagnosticada como enfermedad pulmonar intersticial crónica.
El pronóstico es favorable si el diagnóstico y tratamiento se hace precozmente con corticoides más un inmunosupresor y corticoides inhalados15–20, también lo es en niñas adolescentes, este último hecho ocurrió en 4 de ellas, las que evolucionaron con TC tórax y espirometrías normales. En cambio, los niños mostraron deterioro en la imagenología, incluso un paciente evolucionó a fibrosis y las espirometrías evidenciaron un patrón predominantemente restrictivo.
Tanto el tratamiento inicial con el uso de metilprednisolona en bolos diarios o prednisona28, como el de mantención con prednisona más un inmunosupresor fueron exitosos, elprimero controló la enfermedad en la fase aguda y el tratamiento de mantención disminuyó el número de reagudizaciones.
Este seguimiento confirma que la HPI es una enfermedad grave. Hubo recaídas serias, con uso de VMNI, VMI e incluso VAFO29 y dos fallecimientos. Los dos niños fallecidos presentaron una reagudización intratable, debida en un caso a la suspensión del tratamiento y en el otro caso a una neumonía bacteriana grave intercurrente.
Hubo remisiones de la enfermedad durante la adolescencia, hecho que no ha sido reportado.
La HPI en pediatría sería una enfermedad predominantemente transitoria, pero potencialmente fatal, lo que requiere que estos pacientes deban ser estrictamente controlados. Además, se debe estar atentos ante la posible aparición de alguna enfermedad autoinmune16.
Se reportaron 5 embarazos de curso fisiológico, los que presentaron escasos sangrados pulmonares durante el puerperio, hecho pocas veces descrito en la literatura30.
En el transcurso de este seguimiento se detectaron RAM en varios niños, la más frecuente fue Síndrome de Cushing asociado en dos niños a opacidades subcapsulares, y en un niño a diabetes por corticoides. Ninguna de estas RAM fue motivo de suspensión del tratamiento.
Finalmente, teniendo en cuenta la relación costo beneficio del tratamiento, las RAM observadas no resultaron ser severas.